Situé au pied de la dernière portion des Apennins toscans, Sansepolcro domine la Vatiberina qui s'ouvre sur un vaste amphithéâtre montagneux et vallonné bordé par l'Alpe della Luna, la Massa Trabaria, les collines de l'Ombrie voisine, les montagnes d'Aretino et l'Alpe di Catenaia. Le territoire de Sansepolcro est entouré de collines verdoyantes avec des étendues de tabac.
La tradition attribue une origine mythique à Sansepolcro. Grâce à l'œuvre de deux saints pèlerins, Arcano et Egidio qui, sur le chemin du retour de Terre Sainte, se sont arrêtés dans cette vallée pour ériger une chapelle afin de garder les Saintes Reliques.
Au fil des ans, c'est autour de cette chapelle que fut construite la cathédrale dédiée à Saint-Jean et tout autour du village que l'on appelait « du Saint-Sépulcre ».