En 1252, les frères augustins construisirent à Florence un couvent doté d'une église consacrée à Santa Maria d'Ognissanti et au Spirito Santo (Saint-Esprit), qui fut bien vite connue simplement sous le nom d’église Santo Spirito.
C'est de là que dérive le nom de la Piazza Santo Spirito, qui s'est développée au cours de la seconde moitié du XIIIe siècle pour accueillir les foules de fidèles assistant aux prières.
Aujourd'hui, c'est l'une des places les plus appréciées de la ville, avec sa verve pittoresque, ses ateliers d'artisans et ses studios d'artistes, ses restaurants et ses établissements qui l'animent jour et nuit.
L'un des symboles du quartier de l'Oltrarno et l’un des lieux de rencontre préférés des résidents et des touristes.
Dès le Moyen Âge, la place a été le théâtre de manifestations, de jeux et de fêtes, comme la fête de San Rocco, saint patron du quartier de l'Oltrarno (16 août), qui était célébrée par un grand dîner organisé sur la place.
Aujourd'hui, Santo Spirito accueille un marché artisanal très fréquenté (deuxième dimanche du mois) et « la fierucola » des producteurs biologiques (troisième dimanche du mois). De temps à autre, elle accueille aussi des concerts et des spectacles, principalement pendant les mois d'été.
La place est dominée par la magnifique Basilique Santo Spirito, construite d'après un projet de Filippo Brunelleschi et achevée à la fin du XVe siècle. La façade n'a jamais été terminée et elle se présente encore aujourd’hui comme un simple et charmant mur crépi. L'intérieur de l'église est un trésor d'œuvres d'art importantes, à commencer par le crucifix en bois de Michel-Ange, puis des œuvres précieuses de Filippino Lippi, Sansovino, Orcagna et Giuliano da San Gallo.
Parmi les nombreuses maisons du XVe siècle qui entourent la place, citons le Palazzo Guadagni, construit au début du XVIe siècle. Sa loggia caractéristique à l'étage supérieur a lancé une mode et a servi d'exemple à de nombreux autres palais aristocratiques de Florence. Le rez-de-chaussée accueillit la première bibliothèque publique de Florence, inaugurée en 1914.
Au centre de la place se trouve une fontaine en pietra serena.