La Pinacothèque nationale de Sienne, installée dans le Palazzo Buonsignori et le Palazzo Brigidi adjacent, est la collection la plus importante au monde de l'école de peinture siennoise, en particulier en ce qui concerne les XIVe et XVe siècles, mais elle comprend également des chefs-d'œuvre des périodes maniériste et baroque.
De Duccio di Buoninsegna à Simone Martini, jusqu'à Sano di Pietro et il Vecchietta, le deuxième étage du musée est un itinéraire chronologiquement structuré du XIIIe au XVe siècle. Parmi les œuvres exposées, citons le polyptyque n° 28 et la précieuse « Madone des Franciscains » de Buoninsegna, ainsi que l’« Annonciation » d'Ambrogio Lorenzetti (la dernière œuvre connue du peintre siennois). À noter également le célèbre « Mariage mystique de sainte Catherine », un panneau peint par Michelino da Besozzo qui est également la seule œuvre signée par l'artiste.
Les XVIe et XVIIe siècles ont également caractérisé Sienne pour la qualité de leur production artistique, qui est bien représentée dans la Pinacothèque, à l'étage inférieur. Les principaux représentants de cette période sont Sodoma et Domenico Beccafumi. Parmi ces derniers, il convient de souligner le grand tableau de Sainte Catherine de Sienne recevant les stigmates entre les saints Benoît et Jérôme.
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