L'existence de l’Église de Sant'Alessandro Maggiore à Lucques est attestée pour la première fois en 893. En 1071, Alexandre II, pape et évêque de Lucques, y fit transférer de Rome le corps de Saint Alexandre Ier, une occasion pendant laquelle la crypte, aujourd'hui enterrée, fut construite. Le transfert du corps témoignait des liens très étroits que le pontife avait entretenus avec la ville et de la considération qu'il avait pour son prédécesseur dont il avait pris le nom.
Les caractéristiques architecturales extraordinaires de l'édifice ont attiré l'attention des critiques, et qui marque pour ces derniers l'une des étapes fondamentales de l'architecture du XIe siècle. Au XIIIe siècle, l'église a joué un rôle important, en accueillant la Curia dei Foretani, c'est-à-dire le tribunal judiciaire de la ville de Lucques élu pour juger les litiges entre citoyens et paysans.
Au XVIe siècle, le bâtiment a été recouvert de voûtes sur croisées d'ogives, la crypte a été enterrée et le corps de Saint Alexandre a été déplacé dans le maître-autel, et des fenêtres plus grandes ont été ouvertes dans les nefs. Une importante restauration de l'église voulue par le duc Carlo Lodovico remonte à 1840 : les travaux ont été dirigés avec diligence par Lorenzo Nottolini, tandis que Michele Ridolfi a peint l'abside à l'encaustique.